viernes, 20 de agosto de 2010

Analgésicos Antipiréticos - Aines

ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDES (AINEs)
DROGAS TIPO ASPIRINA
Valsecia -Malgor
INTRODUCCIÓN
Las drogas analgésicas antipiréticas antiinflamatorias
no esteroides (AINEs) son un
grupo de agentes de estructura química
diferente que tienen como efecto primario
inhibir la síntesis de prostaglandinas, a través
de la inhibición de la enzima cicloxigenasa.
Estas drogas comparten acciones farmacológicas
y efectos indeseables semejantes.
La aspirina es el prototipo del grupo y es
la droga con la cual los distintos agentes
son comparados. Debido a esto también son
llamadas drogas ”tipo aspirina”; otra denominación
común para este grupo de agentes es
el de “AINEs” (antiinflamatorios no esteroideos)
o drogas “anticicloxigenasa” debido a
que inhiben esta enzima, responsable de la
síntesis de prostaglandinas, las cuales son
mediadoras de la producción de fiebre, dolor
e inflamación.
En farmacología existen dos grupos importantes
de agentes antiinflamatorios:
-a) Los antiinflamatorios esteroides o glucocorticoides,
que son los más potentes antiinflamatorios
(Volumen 2, capítulo 23)
-b) Los analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios
no esteroides (AINEs) o drogas tipo
aspirina.
También existen dos grupos importantes y
bien diferenciados de analgésicos: Los opiodes
como la morfina, meperidina, fentanilo,
que serán descriptos en el siguiente capítulo
de este volumen y los no opiáceos o AINEs
o drogas tipo aspirina .
Las drogas tipo aspirina son los agentes más
vendidos en el mundo, son muy comúnmente
utilizadas por prescripción o automedicación.
Se expenden toneladas por año. Existe una
alta prevalencia de enfermedades reumáticas
en el mundo. Aproximadamente un 8% de la
población tiene un síndrome reumático alguna
vez. Sin embargo se sabe poco sobre
cuales AINEs son realmente necesarios
para un óptimo tratamiento de estas afecciones.
En un estudio reciente (Brooks P., Day R.,
Non esteroidal antiinflammatory drugs, diff erences
and similarities. N Engl J Med, vol:
324, Nro. 24, 1717-1726, 1991) fue observado
que ocho AINEs son utilizados en el 70% de
las prescripciones y 14 son us ados en el
90% de los pacientes. Se piensa que solo 10
o 15 AINEs son neces arios para proveer una
elección razonable.
Aunque los AINEs difieren químicamente y
farmacocinéticamente se cuestiona si estas
diferencias tienen alguna consecuencia.
Hasta la fecha se sigue buscando el analgésico
ideal, es decir que posee gran potencia
y mínimos efectos indeseables.
Esta familia de drogas está compuesta por
innumerables agentes, cuya síntesis e incorporación
al mercado farmacológico se realiza
permanentemente. Existe una gran variación
interindividual en la respuesta a estos agentes
a los efectos adversos y tóxicos que
aparecen en un porcentaje de pacientes. La
potencia analgésica, antiinflamatoria, antitérmica
y antiagregante plaquetaria, es vari ables
con los distintos agentes.
En el arsenal terapéutico actual los AINEs
ocupan un lugar de gran importancia. Son
agentes que en muchas patologías se utilizan
crónicamente y a veces de por vida,
como por ejemplo en la artritis reumatoidea,
osteoartritis, espondilitis anquilosante, entre
otras, por lo que la relación costo-riesgo113
beneficio, debe ser considerada siempre por
el prescriptor, más aún cuando los agentes
más nuevos son generalmente mas costosos,
con frecuencia no ofrecen grandes ventajas
terapéuticas y no están bien estudiados
sus efectos a largo plazo.
El nuevo conocimiento de que existen 2
isoenzimas ciclooxigenasas y que se han
desarrollado inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa
2 (COX2) como el meloxicam,
salicilato y nimesulida, abre un camino pata
la terapéutica más segura en pacientes con
riesgos de hemorragia gastrointestinal o deterioro
de la función renal. Además serían de
utlidad en pacientes con trastornos de la
coagulación, que reciben anticoagulantes o
están programados para cirugía, es decir
cuando se necesita la fu nción plaquetaria
intacta.
La aspirina, indometacina, piroxicam, diclofenac
e ibuprofeno, son inhibidores no selectivos
de COX1 y COX2, aunque algunas como
el piroxicam y la indometacina poseen
afinidad alta in vitro por COX1, pudiendo se
más tóxicas a nivel GI y renal.
CLASIFICACIÓN
SALICILATOS
·  Ácido acetilsalicílico (AAS, Ecotrin)
·  Ácido salicilico
·  Acetilsalicilato de lisina (Egalgic)
·  Diflunisal (Dualid)
·  Sulfazalacina o salicilazo sulfapiridina
(Azulfidine)
·  Salicilato de sodio (Rumisedan) (inhibición
>COX2que COX1)
·  Salicilamida (Algiamida) (inhibición
>COX2que COX1
Producen inhibición irreversible de la cicloxigenasa
plaquetaria por medio de la acetilación,
la aspirina es de elección como antiagregante,
en dosis bajas. Los salicilatos
poseen acción analgésica, antipirética y
antiinflamatoria, pueden producir trastornos
gastrointestinales y nefritis.
PIRAZOLONAS
·  Antipirina o fenasona y aminopirina (se
retiraron del comercio, pueden ser mutagénicas
y carcinogénicas)
·  Dipirona (Novalgina, Novemina, Lisalgil)
·  Fenilbutazona (se retiró por su toxicidad
hematológica)
·  Oxifenbutazona (Tanderil)
·  Gamacetofenilbutazona (Butalysen)
·  Pirazinobutazona o feprazona o prenazona
(Analud, Carudol, Clavezona)
·  Clofenazona (Perclusona)
·  Bumadizona (Bumaflex)
·  Suxibuzona (Danalon)
·  Azapropazona (Debelex)
Las pirazolonas son inhibidores competitivos
de la cicloxigenasa. Poseen acción analgésica
y antipirética en forma semejante a la
aspirina y sus acciones antiinflam atorias son
mayores. Este grupo de agentes puede producir
una mayor incidencia de trastornos
hematológicos, leucopenia, agranulocitosis,
aplasia medular, y sus efectos adversos GI
son menores que los de la aspirina. Son
utilizados como antiinflamatorios y antireumáticos.
PARAMINOFENOL
·  Fenacetina (se retiró por ser tóxica a nivel
renal)
·  Acetaminofeno o paracetamol (Dirox,
Termofren, Causalón, Tempra)
El paracetamol es predominantemente antipirético,
aparentemente inhibiría más selectivamente
la cicloxigenasa de área preóptica
del hipotálamo (COX3 ?), también posee
acciones analgésicas, las acciones antii nflamatorias
son más débiles que las de la
aspirina. Puede producir menos irritación
gástrica, debido a su escasa unión a proteínas
plasmáticas interacciona poco con otros
agentes, siendo de utilidad en pacientes
anticoagulados. En dosis altas puede producir
trastornos hepáticos severos .
INDOLES
·  Indometacina (IM75, Indocid, Contumax,
Indosmos, Agilex) (alta afinidad por COX1)
·  Benzidamina (Meterex, Tamás)
·  Sulindac (Clinoril) Puede producir colestasis,
se puede usar en enfermos renales.
·  Acemetacina (Sportix, Analgel)
·  Proglumetacina (Bruxel)
·  Talmetacina
La indometacina es uno de los AINEs más
potentes, pero también más tóxicos. Es útil
en ataques agudos de gota, espondilitis an114
quilosante, enfermedad de Barther, cierre del
ductus permeable, prolongación del parto,
aunque en este caso pueden producir cierre
temprano del ductus e hipertensión pulmonar
en el recién nacido.
La indometacina junto con el piroxicam se
une e inhibe preferentememnte a COX1, pudiendo
producir efectos adversos renales y
gastrointestinales con mayor frecuencia.
DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO
1) ARILACÉTICOS o FENILACÉTICOS
·  Diclofenac sódico (Voltarén) oral e i.m
·  Diclofenac potásico (Cataflam)
·  Aceclofenac (Bristaflam, Berlofen)
·  Alclofenac (Desinflam) puede producir
nefropatías, nefritis intersticial
·  Ácido metiazinico (Ambrumate)
·  Fenclofenac (Flenac) se acumula en médula
ósea, puede producir toxicidad medular
·  Fentiazaco (Ragilón)
Este grupo es semejante en sus acciones a
las pirazolonas, los agentes pueden producir
toxicidad renal, hematológica y reacciones
de hipersensibilidad.
2) PIRROLACÉTICO
·  Ketorolac (Dolten) (emparentado con indoles
y propiónicos)
·  Tolmetina (Safitex) puede producir hipersensibilidad
grave.
El ketorolac es uno de los analgésicos más
potentes recientemente introducido en el
mercado, aprobado para uso en analgesia
postoperatoria o por traumas. Se han comunicado
casos de insuficiencia renal aguda en
pacientes que recibieron este agente por vía
i.m. para analgesia postoperatoria y también
severos casos de hemorragias digestivas.
3) PIRANOACÉTICO
·  Etodolac (Arflogín) (inhibición >COX2 que
COX1
4) OTROS
·  Clometacina
FENAMATOS O ARILANTRANILICOS
·  Ácido mefenámico (Ponstil)
·  Flufenamico (Parlef)
·  Niflúmico (Flogovital)
·  Flufenamato de aluminio (Alfenamin)
·  Talniflumato (Somalgen)
·  Floctafenina (Idarac )
·  Glafenina (Glifanan)
·  Meclofenamato
·  Ácido tolfenámico
·  Ácido meclofenámico
·  Tolfenámico (Flocur)
Los fenamatos son inhibidores reversibles y
competitivos de la cicloxigenasa. In vitro
pueden inhibir prostaglandinas formadas. Son
más antiinflamatorios que analgésicos y
antipiréticos.
DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIONICO
·  Ibuprofeno (Ibupirac, Druisel) oral e i.m.
·  Ketoprofeno (Lertus, Alreumun, Helenil,
Profenid, Orudis)
·  Naproxeno (Alidase, Pirval) Útil en dismenorrea
y odontalgias)
·  Indoprofeno (Flosint)
·  Procetofeno (Procetofeno)
·  Fenbufen (Yicam, Apam)
·  Piroprofeno (Seflenil)
·  Suprofeno (Suprol, Procofen)
·  Flurbiprofeno (Sinartrol)
·  Fenilpropionato de lisina (Sulprofen) Oral
y parenteral.
·  Fenoprofeno (Fenprorex)
·  Ácido tiaprofénico
Los derivados del ácido propiónico poseen
efectos analgésicos similares a la aspirina,
aunque sus efectos antiinflamatorios y antipiréticos
son inferiores.
OXICAMES
·  Piroxicam (afinidad in vitro alta por COX1)
(Pironal, Oxa, Feldene, Solocalm, Truxa,
Axis, Piroalgin, Piroxicam)
·  Tenoxicam (Tilatil)
·  Sudoxicam
·  Isoxicam (Xicane)
·  Meloxicam (Mobic) (Inhibición selectiva
COX2)
El efecto antiinflamatorio es semejante al de
las pirazolonas, efecto analgésico menor que
la aspirina, la única ventaja: su larga vida
media que permite una sola toma diaria.
Dentro de este grupo el meloxicam es un
inhibidor selectivo de COX2 y tendría menores
efectos adversos gastrointestinales y
renales.
115
DERIVADOS DEL ÁCIDO NICOTÍNICO
·  Clonixinato de lisina (Dorixina, Dolnot)
·  Isonixina
DERIVADOS DE LA NAFTILALCANONAS
·  Nabumetona (Flambate)
(inhibe más COX2 que COX1)
Es una prodroga de origen básico que se
transforma en un metabolito activo con acciones
analgésicas, antipiréticas antiinflam atorias
no esteroideas.
DERIVADOS DE ÁCIDOS
HETEROCÍCLICOS
·  Oxaprozin
DERIVADOS DE LA SULFONANILIDA
·  Nimesulida (Aulin, Metaflex, Flogovital)
(inhibición >COX2 que COX1)
Menores efectso adversos GI
DERIVADOS DE LAS
BENZOXAZOCINAS
·  Nefopam
Es un analgésico misceláneo, no opiáceo de
acción central, se sabe poco de su mecanismo
de acción.Se han comunicado una
serie de efectos colaterales como naúseas,
vómitos, dolor epigástrico, sequedad bucal,
retención urinaria, mareos, confusión, taquicardia.
AINEs DE USO TÓPICO
-Bufexamac (Parfenac)
-Etofenamato (Bayrogel, Flogol-gel, Contourgel)
-Niflúmico (Flogovital, crema)
-Piroxicam (Pironal, crema)
-Ketoprofen (Lertus, pomada)
-Indometacina (IM75)
-Flurbiprofen (gel tópico para mucosa oral y
enfermedad periodontal donde se produce
aumento de PgsE2, productoras de inflamación
y reabsorción ósea)
-Aceclofenac
-Diclofenac (Dioxaflex - gel; Oxa - gel, Deltafenac
- gel , Damixa - gel)
-Diclofenac (Dicloflanac, colirio y pomada oftálmica)
-Ketorolac trometamida (Ketopharm, Poenkerat)
(gotas oftálmicas, analgésico tópico,
postoperatorio o traumatismo)
-Ácido salicílico (Desconphar) descongestivo
oftálmico
FARMACODINAMIA
ANALGÉSICOS, ANTIPIRÉTICOS Y
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
1)MECANISMO DE ACCIÓN
Mecanismo de acción: Inhibición de la
enzima cicloxigenasa
Este mecanismo de acción de los analgésicos
antiinflamatorios no esteroides ya fue
analizado en el capitulo 6 de este volumen
(Prostaglandinas). Muchos de los AINEs
poseen otros efectos bioquímicos no del todo
aclarados, sin embargo la inhibición de la
cicloxigenasa o prostaglandin sintetasa,
parece ser el principal mecanismo de acción
de estos agentes y por lo tanto la inhibición
de la síntesis de prostaglandinas.
El orden de potencia como inhibidores de la
síntesis de prostaglandinas in vitro refleja su
poder antiinflamatorio in vivo.
La mayoría de los AINEs son inhibidores
reversibles y competitivos de la cicloxigenasa,
mientras que el ácido acetil salicílico es
un inhibidor irreversible, acetila la enzima en
el sitio activo, por ello es uno de los agentes
más útiles como antiagregante plaquetario
ya que inhibe la enzima cicloxigenasa plaquetaria
(COX1) por toda la vida de la pl aqueta
(7-11 días), como las plaquetas son
fragmentos celulares son incapaces de sintetizar
nueva enzima.
Algunos estudios sugieren que existen otros
mecanismos de acción , sobre todo para sus
acciones antiinflamatorias. De acuerdo a
estas teorías se vio que algunos AINEs inhiben
la enzima lipoxigenasa in vitro y en
algunos modelos animales utilizando diclofenac
e indometacina, estos 2 agentes disminuyen
los leucotrienes y prostaglandinas de
leucocitos y células sinoviales por estimular
la reincorporación de ácido araquidónico libre
en los triglicéridos de las membranas.
116
Los AINEs interfieren en muchos procesos
asociados a la membrana celular como la
activación de fosfolipasa C en los neutrófilos,
la de NADPH oxidasa de los macrófagos. El
piroxicam, ibuprofeno, indometacina y salic ilatos
inhiben algunas funciones de neutrófilos
como por ejemplo la agregación célulacélula.
Otras acciones son producidas en
diferentes grado, por ejemplo el pirox icam,
inhibe la generación de peróxido de
hidrógeno en neutrófilos, sin embargo el
ibuprofeno no produce este efecto.
También se piensa que los AINEs pueden
inhibir algunos procesos celulares por desacoplar
las interacciones proteína-proteína
dentro de la bicapa lipídica de la membrana
celular, incluyendo los procesos regulados
por proteína G.
El descubrimiento de la existencia de por lo
menos dos isoformas de la enzima cicloox igenasa
: La cicloxigenasa 1 (COX1) y la
cicloxigenasa 2 (COX2). La COX1 es una
enzima constitutiva y está presente en la
mayoría de las células del organismo en
cambio la COX2 no está normalmente presente,
es una enzima inducida por citokinas,
factores de crecimiento, factores séricos.
Se postula que la COX 1 sería la responsable
de las funciones basales dependientes
de prostanoides, encargada de la
síntesis de prostaglandinas para la regulación
fisiológica como la citoprotección gástrica
y, renal, la regulación de flujos sanguíneos,
la función renal y plaquetaria. La
COX2, que se expresa en respuesta a procesos
inflamatorios (inducida) y otros mediadores
y estimula la síntesis de prostaglandinas
que producirán fiebre, dolor o inflamación
puede ser inhibida por glucocorticoides como
la dexametasona y por inhibidores selectivos
como meloxicam. Se piensa que la
COX2 estaría en el cerebro como enzima
constitutiva. (Ver capítulo 6, de este volumen)
La aspirina inhibe muy efectivamente la
COX1, a bajas dosis es utilizada en medicina
cardiovascular como un inhibidor selectivo e
irreversible de COX1 plaquetaria. A dosis
más altas la inhibición de COX1 es generalizada
y puede producir daño gastrointestinal.
A estas dosis el metabolito de la aspirina, el
salicilato es capaz de inhibir la COX2, agregando
efectos antiinflamatorios. Fue observado
que el saliciclato de Na es una inhibidor
de COX2, con propiedades antiinflamtorias y
que carece de efectos antiagregantes plaquetarios
y no produce efectos adversos gastrointestinales,
pudiendo ser un agente útil en
pacientes que padecen asma inducido por
aspirina..
Inhibidores no selectivos de COX : Estas
drogas inhiben tanto COX1 como COX2 :
aspirina, indometacina, piroxicam, diclofenac,
ibuprofeno. También inhiben la agregación
plaquetaria, y producen efectos G-I y
renales.
Esta categoría puede subdividirse en drogas
que muestran alguna preferencia por COX1 in
vitro y que también tienen particular alto riesgo
de producir efectos adversos GI como la
indometacina y el piroxicam. Las drogas con
baja afinidad por COX1 in vitro serían ibuprofeno,
naproxeno, etodolac, diclofenac.
inhibidores selectivos de COX2 : El meloxicam
es un inhibidor selectivo de COX2,
los salicilatos, la nimesulida, la nabumetona
y el etodolac son inhibidores selectivos de
COX2 (pero no exclusivos), con una aparente
baja incidencia de efectos adversos renales y
GI.
2)EFECTOS FARMACOLÓGICOS
Efecto analgésico:
Los AINEs son leves a moderados analgésicos.
Como vimos, el efecto analgésico parece
depender la inhibición de la síntesis de
las prostaglandinas. Las prostaglandinas
parecen sensibilizar los receptores del dolor
a la estimulación mecánica o a otros mediadores
químicos (ej: bradiquinina, histamina).
Las prostaglandinas producen hiperalgesia,
es decir se produce dolor con maniobras
como la estimulación mecánica que comunmente
no lo produce. Los analgésicos antipiréticos
no modifican el umbral del dolor y no
previenen el dolor causado por prostaglandinas
exógenas o ya form adas, estas drogas
pueden producir analgesia por prevenir la
síntesis de prostaglandinas involucradas en
el dolor. Parecería que los efectos analgés icos
son principalmente periféricos, aunque
estas drogas pueden tener actividad semejante
u otro mecanismo de acción similar en
el SNC, posiblemente en el hipotálamo.
Además su mec anismo de acción antiinflamatorio
puede contribuir a sus efectos analgésicos.
No existen evidencias que durante
117
el uso crónico de los AINEs se desarrolle
dependencia psíquica o física a estos agentes.
Efectos antiinfl amatorios:
Debido a la complejidad de la respuesta inflamatoria,
el mecanismo exacto de los efectos
antiinflamatorios no está totalmente aclarado.
(Ver acciones no dependientes de prostaglandinas
de los AINEs). Las prostaglandinas
parecen mediar muchos efectos inflamatorios
y han mostrado producir directamente
muchos de los síntomas y signos de
la inflamación, los efectos antiinflamatorios
pueden deberse en parte a la inhibición de la
síntesis y liberación de estos autacoides
durante la inflamación. Sin embargo parec erían
existir, como vimos, otros mecanismos
que contribuyen a este efecto.
La patología inflamatoria es atenuada por los
AINEs, aunque en los procesos reumáticos
no se evitan las lesiones de los tejidos (art iculares)
ni se detiene el progreso de la enfermedad.
Efectos antipiréticos:
La aspirina y los agentes AINEs reducen la
temperatura elevada, mientras que la temperatura
corporal normal es solo suavemente
afectada. La disminución de la temperatura
generalmente se relaciona por un incremento
en la disipación causado por vasodilatación
de vasos sanguíneos superficiales y puede
acompañarse de sudoración profusa. El mecanismo
de acción antipirético es por inhibición
de síntesis y liberación de prostaglandinas
en el hipotálamo (ver Capítulo 6, Prostaglandinas
y fiebre de este Volúmen).
Casi todas las prostaglandinas con excepción
de la I2 son piretógenas.
Paradójicamente la intoxicación con salicilatos
puede producir elevación de la temperatura
corporal, por aumento del consumo de
óxigeno y de la tasa metabólica, aparentemente
por desacople de la fosforilación ox idativa.
Efectos antiagregantes plaquetarios:
La aspirina y los demás agentes antiinflamatorios
no esteroides inhiben la agregación
plaquetaria y prolongan el tiempo de sangría
debido a una inhibición de la síntesis de
tromboxano A2 en las plaquetas. En general,
el agente de elección para este efecto es la
aspirina por ser inhibidor irreversible de la
cicloxigenasa, es decir, que acetila la enz ima.
Como las plaquetas son fragmentos
celulares, la cicloxigenasa queda inhibida por
el resto de la vida de esas plaquetas (7-11
días) hasta que nuevas plaquetas son formadas,
sin embargo la PGI2 o prostaciclina que
se sintetiza en el endotelio vascular puede
seguir liberandose y produciendo su efecto
antiagregante y vasodilatador, sobre todo
cuando se utilizan dosis bajas de aspirina
(350 y hasta 100 mg/día). Numerosos ensayos
clínicos han aportado evidencias que la
aspirina reduce la incidencia de trombosis
arterial coronaria; en un prolongado estudio
multicéntrico fue observado que 325 mg de
aspirina por día redujeron en un 40% la inc idencia
de infarto en médicos varones. Esta
acción de los AINEs como antiagregantes,
muchas veces puede ser un efecto colateral
sobre todo cuando los pacientes deben ser
sometidos a cirugía.
Efectos a nivel vascular:
Los AINEs inhiben la síntesis de prostaciclina
(PGI2) PGE2 que poseen propiedades
vasodilatadoras, pudiendo de este modo
disminuir el efecto hipotensor de bloqueadores
beta, inhibidores de la enzima de conversión
de angiotensina (IECA), diuréticos, entre
otros.
FARMACOCINÉTICA
Existen similitudes y diferencias entre los
AINEs, aunque en general estos agentes se
absorben completamente por vía oral. Tienen
escasa dependencia del aclaramiento hepático
y del metabolismo de primer paso hepático.
Se unen con alta afinidad a la albúmina
(el de menor unión es el paracetamol) y ti enen
volumen de distribución pequeño.
Fue observado que el naproxeno y el ibuprofeno
tienen acciones antiinflamatorias semejantes,
dependiendo de la dosis y la concentración
plasmática, en la artritis reumatoidea,
sin embargo, esto no explica la variación
individual en la respuesta a estos y otros
agentes. No se puede demostrar aún una
diferencia farmacocinética entre los pacientes
que responden a AINEs y los que no
responden.
118
Con respecto a la vida media de estos agentes,
podemos dividirlos en dos grupos de
acuerdo a su vida media de eliminación. Los
de vida media corta (menos de 6 horas) y los
de vida media larga (más de 10 horas)
Vida media corta Vida media larga
aspirina diflunisal
diclofenac naproxeno
etodolac nabumetona
flufenámico fenilbutazona
ibuprofen sulindac
indometacina tenoxicam
ketoprofen piroxicam
tolmetina oxaprozin
La indometacina y el sulindac sufren excreción
biliar.
ASPIRINA Y OTROS SALICILATOS
La aspirina es el único de todos los AINEs
que acetila en forma irreversible la ciclox igenasa.
Los otros AINEs son todos inhibidores
reversibles de la cicloxigenasa. La aspirina
es rápidamente desacetilada por esterasa en
el cuerpo produciendo salicilato, el cual por
si mismo tiene propiedades analgésicas,
antipiréticas y antiinflamatorias.
El ácido salicílico es tan irritante, que solo
se usa externamente y por ello se han sintetizado
derivados de este ácido para el uso
sistémico.
Farmacocinética: Los salicilatos se absorben
rápidamente en el tracto gastrointestinal
(20-60 minutos), en parte en el estómago,
pero principalmente en la primera porción del
intestino delgado por difusión pasiva de las
moléculas no ionizadas. La absorción depende
de la forma farmacéutica, el pH gástrico,
el tiempo de vaciamiento gástrico, la tasa
de disolución. Cuando la droga es administrada
con antiácidos o con leche se dificulta
la absorción.
La tasa de absorción generalmente es más
rápida con soluciones ya sea efervescentes o
no y es más lenta en tabletas con cubierta
entérica.
La absorción rectal de salicilatos es generalmente
mas lenta, incompleta e insegura.
El ácido salicílico y el metilsalicilato se absorben
rápidamente por piel intacta, luego de
administración tópica.
En general los efectos analgésicos y antipiréticos
de una dosis oral de salicilatos aparecen
dentro de los 30 minutos, el pico plasmático
máximo ocurre entre 1-3 horas y persiste
aproximadam ente 3-6 horas. El efecto
antiinflamatorio en general comienza 1-4 días
de dosis continuadas. El tiempo requerido
para una adecuada acción antiinflamatoria
depende del mantenimiento de concentraciones
plasmáticas durante varias semanas.
Estos agentes se distribuyen a través del
líquido extracelular en todos los tejidos y
liquidos del organismo. Pasan la barrera
hematoencefálica y la barrera placentaria y la
concentración de salicilatos en el plasma
fetal suele exceder a la materna, en administraciones
crónicas los salicilatos pueden
acumularse en tejidos fetales y adquirir mayores
concentraciones que la materna. Un 80
a 90 % de salicilatos se unen a proteínas
plasmáticas, en especial a la albúmina.
Los salicilatos se metabolizan principalmente
en el hígado, por el sistema enzimático microsomal
hepático. El salicilato es conjugado
con glicina para formar ácido salicilúrico y
con ácido glucurónico formando salicilato
acil glucurónico. Pequeñas cantidades son
hidroxiladas formando ácido gentísico, de
todos los metabolitos, el ácido gentísico
parece tener actividad inhibitoria de la síntesis
de prostaglandinas, aunque contribuye
escasamente a los efectos de la aspirina por
su escasa cantidad. Los salic ilatos y sus
metabolitos son rápida y totalmente excretados
por orina. Pequeñas cantidades también
se eliminan por sudor, saliva y heces. La
eliminación es por filtración glomerular y
secreción tubular. La eliminación renal aumenta
hasta 4 veces cuando el pH urinario
es igual o mayor que 8. A ese pH el salicilato
se ioniza y no puede reabsorberse.
Propiedades farmacológicas
Analgesia: alivian el dolor de moderada a
baja intensidad, sobre todo el de origen tegumentario
(mialgias, artralgias, cefaleas).
119
Acción antipiretica: disminuyen con rapidez
la temperatura corporal elevada. El tratamiento
de la fiebre debe realizarse cuando
incomoda al paciente o cuando hay riesgo de
convulsiones febriles, sobre todo en niños
pequeños. Los salicilatos y compuestos
relacionados son efectivos antipiréticos,
analgésicos y antiinflamatorios. La asociación
de aspirina con síndrome de Reye
cuando se utiliza en infecciones virales (principalmente
varicela e influenza) ha reducido
las indicaciones de la aspirina en pediatría,
es más prudente utilizar paracetamol o ibuprofeno
en este grupo etario para tratamiento
de la fiebre.
El síndrome de Reye es una enfermedad
grave, predominantemente infantil con una
tasa de mortalidad de aproximadamente el
25%, que se desarrolla tras la aparente recuperación
de varicela o gripe. Se caracteriza
por una encefalopatía acompañada de infiltración
grasa de vísceras, principalmente el
hígado. Es típico que un niño se esté recuperando
de una virosis y aparezcan vómitos y
alteración de la conciencia, puede haber
hepatomegalia y una importante elevación de
las transaminasas (por lo menos 3 veces los
niveles normales), sin ictericia. Casi todas
las víctimas de esta afección habían recibido
salicilatos como tratamiento de una enfermedad
vírica, una serie de estudios de casos y
controles confirmaron la relación entre el uso
de salicilato y la enfermedad.
Puede afectar a niños y adolescentes de
todas las edades, con una incidencia máx ima
entre los 5 y 15 años, también fueron
descripto casos en adultos. Aunque varicela
y gripe son los virosis más descriptas, también
fueron comunicados casos después de
gastroenteritis y en niños con enfermedades
inflamatorias crónicas. Cuando ceden los
síntomas de la virosis se produce una alteración
aguda del estado de conciencia, de
intensidad variable y sin signos neurológicos
focales.
Son frecuentes los vómitos y puede haber
letargia, confusión, agresividad o irritabilidad.
Aproximadamente el 50% de los casos presenta
hepatomegalia, aumento de transaminasas,
hiperamoniemia y prolongación del
tiempo de protrombina. En niños menores de
un año puede haber hiperventilación o episodios
de apnea y convulsiones con mayor
frecuencia que en niños mayores. Puede
haber hipoglucemia, aunque en mayores de 4
años la glucosa está normal. La punción
lumbar revela menos de 8 células por mm3 en
LCR y los niveles de proteínas y glucosa son
normales.
También puede haber hipotensión, diátesis
hemorrágica e insuficiencia renal. La gravedad
de la enfermedad se suele delimitar mediante
estadíos que tienen en cuenta el nivel
de conciencia.
En la histopatología se revela una infiltración
microvesicular hepática grave con
desorganización mitocondrial.
Debido a los síntomas inespecíficos y las
manifestaciones clínicas variables, en numerosas
oportunidades se han confundido con
otras patologías como alteraciones congénitas
del ciclo de Krebs o de la oxidación de
ácidos grasos, u otras intoxicaciones; por
ello debe hacerse diagnóstico diferencial con
la intoxicación por salicilatos.
Los criterios clínicos para la definición de un
caso de síndrome de Reye propuesto por
Centers for Disease Control (CDC) de Atlanta
son:
a) Encefalopatía no inflamatoria aguda con
metamorfosis grasa microvesicular hepática
confirmada por biopsia o autopsia o GPT,
GOT o amonemia 3 veces mayor a su nivel
normal.
b) Si se obtiene una muestra de LCR debe
tener < de 8 mm3 .
c) No debe haber otra explicación más razonable
de las alteraciones neurológicas o
hepáticas.
Del 34 a 61 % de los pacientes que sobreviven
quedan secuelas neurológicas psiquiátricas.
El mecanismo de producción de s. de Reye
cuando se utiliza aspirina en las virosis es
todavia desconocido, tampoco se ha identificado
algún factor predisponente característico
del apciente o alguna enfermedad prodrómica.
Es posible que la predisposición genética
juegue un rol, ya que se ha descrito un
caso de Reye en dos hermanos gemelos,
sería una interacción virus-huésped en individuos
susceptibles, modificado por un agente
xógeno como el AAS.
El síndrome de Reye es una enfermedad
poco frecuente pero grave.
120
El tratamiento de la fiebre en niños, en casos
que convenga bajar la temperatura, no debe
hacerse con aspirina, los agentes de elección
en este grupo etario serían parac etamol
o ibuprofeno.
Acción antiinflamatoria: por su acción
sobre la síntesis de prostaglandinas y sobre
otros procesos celulares e inmunologicos en
el tejido conectivo, estas drogas tienen efectos
antiinflamatorios, como ya fuera descripto
anteriormente.
Acción sobre las plaquetas: la ingestión de
aspirina por individuos normales prolonga el
tiempo de sangría, aun con dosis de 100 mg.
Este efecto se debe a la acetilación de la
ciclooxigenasa plaquetaria, que queda inhibida
toda la vida de la plaqueta (aprox imadamente
12 días) porque ésta no posee núcleo
para poder sintetizar nueva enzima y no se
produce el Tromboxano A2 que es un potente
agregante plaquetario. Esta es la base de la
utilización de la aspirina en la prevención del
infarto agudo de miocardio.
Efectos adversos
El efecto adverso más común que ocurre con
dosis terapéuticas de aspirina es a nivel gastrointestinal,
puede producir trastornos como
náuseas, vómitos, dispepsia. También puede
producir irritación de la mucosa gástrica con
erosión, ulceración, hematemesis y melena.
Antagonistas del receptor H2 de la histamina
o análogos de Prostaglandina E como el
misoprostol pueden utilizarse para tratar el
daño mucoso induc ido por drogas tipo aspirina.
En un 70% de los pacientes puede ocurrir
pérdida oculta de sangre por las heces, la
pérdida de sangre suave en general carece
de importancia clínica, pero en tratamientos
prolongados puede producir anemia por deficiecia
de hierro. También puede producir
hemorragia digestiva pero con menor frecuencia.
Algunas personas, con asma o
urticaria crónica o rinitis crónica pueden tener
mayor incidencia de hipersensibilidad a aspirina,
y puede provocar urticaria, otras lesiones
de piel, angioedema, rinitis y severo
broncoespasmo y disnea. Las personas sensibles
a aspirina pueden demostrar hipersensibilidad
cruzada con otros AINEs. La aspirina
incrementa el tiempo de sangría, disminuye
la adhesividad y agregación plaquetaria
y altas dosis pueden producir hipoprotrombinemia.
La aspirina y otros AINEs pueden
producir hepatotoxicidad, sobre todo en pacientes
con artritis u otros trastornos del
tejido conectivo. En niños el uso de aspirina
ha sido implicado en el síndrome de Reye,
teniendo en la actualidad severas restricciones
en pediatría, sobre todo en casos de
infecciones virales. Usada por vía rectal puede
causar irritación.
Intoxicación crónica
Puede producirse cuando se usan dosis
altas y por tiempo prolongado. Se denomina
salicilismo, los síntomas son mareos, tinitus,
sordera, sudoración, náuseas y vómitos,
cefalea y confusión mental. Pueden controlarse,
reduciendo la dosis.
Intoxicación aguda
Los síntomas son hiperventilación, fiebre,
cetosis, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica.
Depresión del SNC, que puede ll evar
al coma; colapso cardiovascular e insuficiencia
respiratoria. En chicos puede ocurrir
somnolencia, acidosis metabólica e hipoglucemia
severa. En intoxicación aguda severa,
puede intentarse el lavado gástrico, el salic ilato
remanente puede ser adsorbido por carbón
activado. El manejo de fluidos y electrolitos
debe ser inmediato con la correción de la
acidosis, fiebre, hipokalemia y deshidratación.
Se debe alcalinizar la orina, hacer
hemodialisis o hemoperfusion para removerel
salicilato del plasma.
Efectos sobre la sangre .
Además de los efectos benéficos de la aspirina
sobre las plaquetas, los salicilatos pueden
produc ir efectos adversos sobre la sangre
como trombocitopenia, anemia aplástica,
agranulocitosis o pancitopenia. La aspirina
también puede producir anemia hemol ítica en
pacientes con deficiencia de gluc osa 6 fosfato
deshidrogenasa.
Efectos sobre el tracto gastro-intestinal .
Los datos sugieren que la aspirina puede
inducir úlcera gástrica, pero la frecuencia no
es clara y no estaría relacionada con la
dosis. Todos los AINEs pueden potencialmente
causar daño de la mucosa gastroi ntestinal.
Efectos sobre la audición
121
Muchos estudios indican que los salicilatos
pueden producir tinitus cuando están en concentraciones
de 200 mcg por ml, aunque
existen variaciones interindividuales y a veces
puede ocurrir con dosis bajas. Los pacientes
con disminución preexistente de la
audición pueden no experimentar tinitus a
pesar de altas concentraciones del agente.
Efectos en los riñones
Aunque el abuso de combinaciones de AINEs
ha sido implicado en la nefropatía por
analgésicos, el daño renal por aspirina sola
es raro. (1. New Zealand Rheumatism Association
Study. Aspirin and the kidney. Br
Med J 1974; 1: 593-6., 2. Walker BR, et al.
Aspirin and renal function. N Engl J Med
1977; 297: 1405., 3. Akyol SM, et al. Renal
function after prolonged consumption of
aspirin. Br Med J 1982; 284: 631-2.; 4. Bonney
SL, et al. Renal safety of two analgesics
used over the counter: ibuprofen and aspirin.
Clin Pharmacol Ther 1986; 40: 373-7.)
Efectos en el hígado
La aspirina puede inducir elevaciones moderadas
de transaminasas, generalmente es
reversible al retirar la droga. (Lewis JH.
Hepatic toxicity of nonsteroidal antiinflammatory
drugs. Clin Pharm 1984; 3: 128-
38. 2. Freeland GR, et al. Hepatic safety of
two analgesics used over the counter:
ibuprofen and aspirin. Clin Pharmacol Ther
1988; 43: 473-9.)
Hipersensibilidad.
Las reacciones de hipersensibilidad de aspirina
tienen reacción cruzada con otros analgésicos
en general la sensibilidad, es más
frecuente en sexo femenino, asma, rinitis,
atopía o polipos nasales, alergia a alimentos
o colorantes como tartrazina (Kwoh CK,
Feinstein AR. Rates of sensitivity reactions
to aspirin: problems in interpreting the data.
Clin PharmacolTher 1986; 40: 494-505.)
Desensibilización .
La desensibilización se ha realizado con
diferentes protocolos con aspirina oral, Incremendo
las dosis de aspirina (30 mg) hasta
que se obtiene una respuesta alérgica,
luego la aspirina es readministrada y se van
incrementando las dosis hasta que finalmente
una dosis de 650-mg es tolerada.
Después de la desensibilización, la interrupción
de la administración continua hace que
reaparezca la sensibilización. (Asad SI, et
al. Effect of aspirin in "aspirin sensitive" patients.
Br Med J 1984; 288: 745-8.; 2. Stevenson
DD. Desensitization of aspirinsensitive
asthmatics: a therapeutic alternative?
J Asthma 1983; 20: 31-8.
Embarazo y neonato .
Los salicilatos cruzan la placenta. Aunque
algunos reportes incriminan a la aspirina en
la formación de anomalías congénitas no se
ha encontrado alguna evidencia de teratogenicidad
. El analisis de los datos del “Slone
Epidemiology Unit Birth Defects Study” sugiere
que el uso de aspirina durante los primeros
meses del embarazo cuando el corazón
fetal se está desarrollando no está asociado
con un aumento de defectos cardíacos,
aunque la capacidad de asprina de
producir desagregación plaquetaria puede ser
un riesgo potencial de alterar las plaquetas
y producir trastornos hemorrágicos en neonatos
cuyas madres tomaron aspirina durante
el embarazo y complicaciones hemorrágicas
de la madre. Sin embargo no hay efectos de
significación clínica de hemorragias fetales o
neonatales. (1. Slone D, et al. Aspirin and
congenital malformations. Lancet 1976; 1:
1373-5. 2. Shapiro S, et al. Perinatal mortality
and birth-weight in relation to aspirin
taken during pregnancy. Lancet 1976;
i:)Martindale - The Extra Pharmacopoeia,
1993
Estenosis rectal
Se ha descripto un caso de estenosis rectal
asociado al uso de supositorios que contenían
aspirina, codeína y paracetamolz (Puy-
Montbrun et al, 1990). Los supositorios fueron
usados diariamente por 14 días, la estenosis
fue acompañada de ulceración de la
mucosa y sangrado. El intestino delgado y
colon resultaron normales en los diferentes
examenes.
Trastornos del gusto
La aspirina y otros AINEs pueden producir
aunque más raramente ulceras orales. La
exacerbación de úlceras orales se ha comunicado
en una paciente de sexo femenino
luego de la administración de estos agentes.
La discontinuación del agente ha permitido la
122
curación de las úlceras bucales. (Kaziro,
1980).Todos los AINEs pueden producir estomatisis,
glositis o ulceración lingual. Puede
ser debido a una reacción generalizada como
el exantema o la hepatitis del síndrome de S.
Johnson o eritema multiforme que afecta piel
y mucosa. También puede ser debida a la
agranulocitosis farmacoinducida.
Pueden producir boca seca e inhibición de la
secreción salival. El mecanismo de daño en
estas reacciones orales aisladas no está
claro, aunque puede deberse a una inhibición
de la síntesis de prostaglandinas, como en el
caso de la producción de úlceras gástricas o
duodenales. También se puede producir un
daño importante si el paciente retiene el fármaco
en la boca antes de tragarlo (ulceración),
por el efecto químico directo. Las úlceras
orales pueden ser liquenoides, es raro
que estas úlceras pongan en peligro la vida
del pacientes, sin embargo causan considerables
molestias.
Los AINEs pueden producir sabor amargo,
sabor ácido y halitosis en numerosos pacientes..
Rabdomiolisis.
Se ha comunicado rabdomiolisis después de
una intoxicación con salicilatos, una mujer
de 40 años tomó 40 g de aspirina intentando
suicidarse. Tuvo alcalosis respiratoria con
acidosis metabólica y se le hizo hemodiálisis
para reducir los niveles de salicilatos, se
chequearon los niveles fosfokinasa por dolor
muscular. Se diagnosticó rabdomiolisis.
Presión arterial
Algunos ensayos clínicos han mostrado que
los antiinflamatorios no esteroides pueden
incrementar la presión arterial de personas
normales y depacientes con hipertensión leve
tratada o no con fármacos. Se ha sugerido
que podría deberse a inhibición de la síntesis
de prostaglandinas renales, lo que determinaría
una más intensa reabsorción tubular de
sodio y agua.
Recientemente se publicó un metanálsis de
varios ensayos clínicos (769 participantes)
con AINEs en los que se media la presión
arterial para valorar el efecto de estos agentes
sobre la presión y los posibles factores
de riesgo. 9Johnson A., Nguyen T., Day R.
Ann Inern Med 1994 1221:289-300). Los AINEs
incluídos en los ensayos clínicos fueron:
indometacina, sulindac, ibuprofeno, flurbiprofeno,
naproxeno, piroxicam, diclofena y
tiaprofénico. Comparados con pacebo los
AINEs producen un incremento medio de las
cifras presión arterial diastólica y sistólica
de 5mmm de Hg. El efecto es más evidente
en hipertensos tratados con antihipertensivos
que en los no tratados o en normotensos.
Los resultados aún no son concluyentes. Los
AIES disminuirían el efecto antihipertensivo
de todos los agentes utilizados en el tratamieto
de la hipertensión arterial, aunque el
efecto es más notable con los bloqueadores
beta adrenérgicos y los vasodilatadores que
con los diuréticos. Parecería que todos los
AINEs aumetarían la presión arterial en decúbito.
Los que producen este efecto con
mayor intensidad son indometacina, ibuprofeno,
y piroxicam, mientras que el AAS y el
sulindac serían los que menos efecto hipertensivo
poseen. Estos resultados tampoco
son definitivos, se necesitan más estudios.
Se cree que además del efecto renal de los
AINEs intervendrían otros factores (por ejemplo
sobre la resistencia vascular) pero aun no
fueron identificados
Sensibilidad cruzada:
Ha sido demostrada sesnsibilidad cruzada
con aspirina y otros AINEs. El ibuprofeno
causó un rash urticarial, edema laringeo en
un paciente de sexo masculino, asmático y
sensible a aspirina.
Contraindicaciones
La aspirina está contraindicada en pacientes
con hipersensibilidad a los salicilatos.
Precauciones
Se debe usar con cuidado en pacientes con
asma, pólipos nasales, carditis severa,
hemofilia o telangectasias.También en pacientes
con hipoprotrombinemia y deficiencia
de vitamina K, en disfunción hepática o
renal o en pacientes que reciben anticoagulantes.
También se debe tener precaución en
el primer trimestre del embarazo. Puede
ocurrir hemólisis en pacientes con deficiencia
genética de G-6-fosfato deshidrogenasa.
Ferraris et al (1988) reportaron que la administración
preopratoria de aspirina puede
incrementar la perdida de sangre posquirúrgi123
ca por lo que debe discontinuarse la aspirina
5-7 días antes de la cirugía.
La aspirina en dosis altas puede agravar el
espasmo coronario en angina de Prinzmeta
(Miwa et al, 1983).
Cáncer de colon: El uso regular de aspirina
está asociado con un riesgo reducido de
cáncer de colon. Thun et al (1991) han evaluado
662.424 pacientes adultos y fueron
seguidos por 6 años. En 4 personas que
usaban aspirina 16 o más veces por mes por
un año o más, el riego relativo de contraer
cáncer de colon disminuyó. Sin embargo, la
dieta, obesidad , ejercicios , historia familiar
o uso de paracetamol no cambiaron el riego
de cáncer. El uso de 2 aspirinas por día reduce
el riesgo de desarrollar cáncer de colon
(60%) o pólipos colónicos en un 70%. La
aspirina también se asocia a una reducción
del riesgo de contraer cáncer colorectal
,Logan et al (1993), y Peleg et al (1994). En
otro estudio Gann et al (1993) no hallaron
asociación entre la ingesta de aspirina y el
cáncer colorectal. Usando datos de Physicians
Health Study, donde la aspirina fue
usada en dosis 325 mg por día, no hubo
diferencias entre el riesgo de desarrollar cáncer
de colon comparado con placebo en un
seguimiento de 5 años. Es decir que se necesitan
mayores estudios para confirmar
estos hallazgos.
Usos terapéuticos de los salicilatos
Los salicilatos son analgésicos antipiréticos
y antiinflamatorios. Son útiles en la artritis
reumatoidea, osteoartritis, tendinitis, cefaleas,
dismenorrea, mialgias y neuralgias.
En la fiebre reumatica aguda suprimen la
inflamación aguda, pero no el proceso de la
enfermedad, ni la inflamación granulomatosa,
ni las cicatrices.
Son útiles en la profilaxis de las enfermedades
asociadas a agregabilidad plaquetaria
(coronariopatias, infarto agudo de miocardio,
isquemia cerebral transitoria etc.) siendo un
nuevo uso de estos agentes la prevención
del riesgo de infarto primario del miocardio en
hombre. El U.S. Preventive Services Task
Force recomienda bajas dosis de aspirina en
hombres de 40 años de edad con factores de
riesgo para infarto de miocardio.
Permeabilidad de bypass aortocoronario
La aspirina en dosis de 100 mg /día por vía
oral fue efectiva para prevenir la oclusión de
bypass aortocoronario luego de la cirugía.
Este agente fue administrado durante 4 meses
y la permeabilidad fue mantenida en un
90% de los injertos contra 68% de los tratados
con placebo (Lorenz et al, 1984).
Ataques de isquemia transitorios (TIA)
El dipiridamol en dosis de 75 mg en combinación
aspirina 325 mg 3 v/día fue efectivo
para prevenir el infarto primario y muerte en
un estudio controlado de 24 meses de duración,
con 2500 con pacientes con diagnóstico
de un reciente accidente cerebrovascular
de origen aterotrombótico (Anon, 1987a).
La dosis para ataques isquémicos transitorios
es de 650 mg 2 v/día o 325 mg 4 v/día
(Boyd, 1985).
Infarto de miocardio
Varios estudios indican la eficacia de la aspirina
en pacientes con infarto previo, para la
profilaxis, prevención o recurrencia del mismo.
La aspirina también parece ser efectiva
en la prevención secundaria del infarto (IAM)
y del infarto de miocardio en pacientes con
angina inestable en dosis de 300 a 1500
mg/día, aunque la dosis óptima y la duración
del tratamiento aún es controvertida. La FDA
recomienda un solo comprimido por día (325
mg) en pacientes con infarto previo y angina
inestable para reducir el riesgo de muerte y/o
de infarto de miocardio no fatal. Muchos estudios
siguieron a los pacientes por 1 y 2
años. Los efectos profilácticos parecen ser
mayores en el primer año pocas semanas
postinfarto. Los datos sugieren que la aspirina
puede adm inistrarse con betabloqueantes
en estos casos. (Rumore & Goldstein, 1987).
La aspirina en dosis de 325 miligramos por
día fue efectiva para prevenir infarto fatal y no
fatal en varones sanos sin historia previa de
infarto de miocardio (Anon, 1988; Anon,
1989).
Toxemia del embarazo
Diferentes estudios indican que dosis bajasa
de aspirina son efectivas para la prevención
de la toxemia del embarazo, en mujeres con
riesgo de desarrollar toxemia. Las dosis efectivas
fueron de 60 a 150 mg/d. Aunque algunos
trabajos demuestran que dosis de 20
mg/día pueden ser efectivas para inhibir la
cicloxigenasa plaquetaria y evitar el tromboxano
que estaría en desequilibrio en esta
patología.
124
En la fiebre reumática aguda los salicilatos
disminuyen el proceso inflamatorio agudo,
pero no afectan la progresión de la enfermedad,
ni la inflamación granulomatosa posterior.
Sin embargo, si el paciente tiene insuficiencia
cardíaca o carditis grave los AINEs o
los corticoides por sus efectos antiinflamatorios
inespecíficos pueden reducir la sobrecarga
cardíaca. En la fiebre reumática aguda
suelen utilizarse dosis de 5-8 g/día en adultos
y en niños 100mg/k/día cada 4-6 hs,
durante una semana, luego se reduce a 60-
75 mg/kg/día durante el tiempo que sea necesario.
En la artritis reumatoidea los salicilatos
son las drogas prototipos para esta afección,
producen analgesia, efecto antiinflamatorio
que permite
Además, pueden utilizarse como antipiréticos
o como analgesicos en dolores leves o
moderados como cefalea, artritis, dismenorrea,
mialgias, neuralgias, antiagregantes
plaquetarios.
Usos locales: el ácido salicilico se usa topicamente
como queratolitico.
INTERACCIONES: los AINEs pueden desplazar
del sitio de unión a proteínas a otras
drogas. Clínicamente es importante con
anticoagulantes orales, hipoglucemiantes
orales, metotrexato y antidepresivos tricíclicos.
Se vio que los AINEs pueden interaccionar
con agentes antihipertensivos e incrementar
la presión arterial sobre todo en
pacientes hipertensos.
Dosis: La dosis oral recomendada para dolor
leve es de 325 a 650 mg c/4h y en artritis
reumatoidea es de 2.6 a 5.2 g/día; en la fi ebre
reumática aguda es de 6 a 8 g/d y para
ataques de isquemia transitoria es de 650
mg 2 veces al día . 325 mg de aspirina por
día puede diminuir el riesgo de infarto de
miocardio en varones de 40 años.
Los pacientes obesos no requieren ajustes
de las dosis. (Greenblatt et al, 1986).
Las dosis pediátricas son de 65 mg/kg/d
como analgésico. Como antipirético no se
recomienda. Se usan dosis de 100 mg/kg/d
en la fiebre reumática. Las dosis pediátricas
antiagregantes plaquetarias son de 1 a 2
mg/kg /24 hr, aunque un niño con trombocitopenia
idiopática de 5 años recibió 2,5
mg/kg/una sola véz al día
PARACETAMOL
El uso de paracetamol como antipirético
incrementó cuando la fenacetina fue sacada
del mercado y más recientemente cuando se
aceptó ampliamente a la aspirina como agente
etiológico del síndrome de Reye, lo cual
hizo que este agente (la aspirina) se restri nja
en su utilización en niños sobre todo en
fiebre y enfermedades virales. Es un agente
con pocos efectos colaterales, pero también
pobres efectos antiinflamatorios y efectos
analgésicos y antipiréticos semejantes a la
aspirina.
Por ser bien tolerado y carecer de muchos
de los efectos colaterales de la aspirina ha
ganado un lugar como analgésico casero,
aunque las sobredosis agudas de este agente
pueden causar dañio hepático fatal, en los
últimos años ha aumentado el número de
intoxicaciones por automedicación. En general,
se debe dejar bien claro que el paracetamol
posee débiles acciones antiinflamatorias,
por más que se aumenten las dosis.
Farmacocinética
El paracetamol es un agente que se absorbe
rápido y completamente en el tracto gastrointestinal.
Su vida media es de aproximadamente
2 horas después de dosis terapéuticas.
La unión a proteínas plasmáticas es
escasa. Cerca de un 60% de la drogas se
conjuga con ácido glucurónico, el 35% con
ácido sulfúrico y cerca del 3% con cisteína,
tambiémn se producen metabolitos hidrox ilados
y desacetilados. Los niños poseen menor
capacidad para la glucuronoconjugación.
Una pequeña proporción sufre N-hidroxilación
por el citocromo P450 y forma un metabolito
intermedio de alta reactividad, en condiciones
normales este metabolito reacciona con los
grupos sulfhifrilos del glutatión pero en sobredosis
se agota el glutatión hepático y los
metabolitos reaccionas con los sulfhidrilos de
otras proteínas hepáticas y se puede producir
necrosis hepáticas.
125
Efectos colaterales
Respiratorios
El paracetamol puede agravar el broncoespasmo
en pacientes sensibles a la aspirina y
otros analgésicos. En intoxicaciones severas
con paracetamol se puede producir depresión
respiratoria central.
Endócrinos
Se ha comunicado hipoglucemia especialmente
en niños.
PATRÓN DE REACCIONES ADVERSAS
Reacciones tóxicas y generales: Aunque
en las dosis habituales es un agente seguro,
se ha comunicado que en pacientes con
disfunción hepática importante, o con agentes
que modifican las enzimas hepáticas (por
ej. etanol), en las mismas dosis se puede
agravar la disfunción hasta incluso llevar a
una insuficiencia hepática grave.
Hipersensibilidad: Reacciones alérgicas
incluyendo urticaria son raras, shock anafiláctico
ha sido comunicado en algunos casos.
Efectos inductores de tumor: Los estudios
en animales han demostrado que el parecetamol
puede ser carcinogénico cuando se
utiliza en tiempos prolongados y en altas
dosis, aunque no hay datos clínicos disponibles
que avalen estos hallazgos.
Hematológicos
Se ha comunicado trombocitopenia asociada
con anticuerpos circulantes, es muy ocasional
pero está bien documentada en los reportes.
En Francia se han comunicado casos de
agranulocitosis, aunque no parecería haber
sido un problema clínico significativo, lo
mismo se ha reporteado anemia hemolítica
en pacientes con deficiencia genética de
glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.
Hígado
Induce daño hepático por la acumulación de
N-acetili benzoquinoneimina, un metabolito
normal producido por la biotransformación del
glutatión. La saturación de la vía de detoxificación
puede producirse en casos de sobredosis,
como se ha evidenciado en estos
últimos tiempos en tratamientos prolongados,
aunque las dosis fueran normales, en
los pacientes con compromiso de su función
hepática.
Existe un relativo margen entre la dosis
máxima recomendada de 4 g y la dosis mínima
tóxica de 6 g. En casos de sobredosis
la insuficiencia hepática puede continuar
hacia la necrosis hepática, temprana, y aguda.
Si no se instituye rápidamente el tratamiento
específico, en un corto intervalo de
tiempo de la ingestión de la droga, los daños
son irreversibles y la tasa de mortalidad es
alta. Los chicos parecen tener una relativa
res istencia hacia la hepatotoxicidad del paracetamol,
aunque pueden sufrir cambios
enzimáticos y metabólicos revers ibles.
Gastrointestinales
A dosis normales, el paracetamol, a diferencia
de aspirina y otros AINEs, es bien tolerado
a nivel gastrointestinal.
Se han comunicado pancreatitis, pero solamente
relacionadas con sobredosis.
Sistema urinario
La necrosis tubular renal es generalmente
asociada a la toxicidad hepática, aunque
puede ocurrir sin daño hepático manifiesto.
Se ha comunicado nefropatía similar a la de
la fenacetina con el uso prolongado del paracetamol.
Piel
Se pueden producir reacciones alérgicas o
rash en forma ocasional.
Sobredosis
Hay un estrecho margen entre la dosis diaria
máxima normal y la que puede producir
daño hepático e insuficiencia hepática aguda.
Indudablemente existen personas más susceptibles
que otras a la toxicidad del paracetamol.
(para algunas personas la dosis tóxica
es de 6 g, en cambio otras toleran 12 g)
Síntomas y diagnósticos: Mientras el daño
hepático ocurre en horas después de la ingestión,
las manifestaciones clínicas aparecen
en 24-48 hs. Cuando aparecen los signos
primarios, ya está instalada la lesión
hepática, por ejemplo tensión y dolor abdominal,
seguidos por ictericia. El daño tubular
renal ocurre junto al daño hepático, la hiperkalemia
y la necrosis muscular. La necrosis
muscular se ha demostrado en autopsias en
casos fatales, por si misma acentúa el des126
equilibrio electrolítico particularmente la
hiperkalemia.
Tratamiento: Debido a que el mecanismo del
daño parece ser por depleción de grupos
sulfidrilos del glutatión, el tratamiento consiste
en el reemplazo temprano de estos grupos
administrando metionina o mejor acetilcisteína,
por vía oral o i.v.. Es más efectivo si se
administra entre las 8-12 horas después de
la ingestión de la sobredosis. La única alternativa,
es la hemoperfusión con carbón activado
y diálisis renal, que puede ser efectiva
después de las 18 hs de la ingestión. Cuando
más se demore en el tratamiento, mas
fatal será el cuadro.
Los niveles de paracetamol inferiores a 200
ug/ml son de buen pronóstico.
Acciones sobre el embarazo:
El paracetamol cruza la placenta. No se han
publicado evidencias de efectos teratogénicos,
cuando se administra durante el embarazo.
Se ha comunicado un caso de muerte
fetal después de una sobredosis materna de
paracetamol (30g), aunque otro caso de sobredosis
de 22,5g en un embarazo de 36
semanas el feto sobrevivió.
Situaciones de riesgo
No se recomienda el uso de paracetamol en
pacientes con disfunción hepática severa, en
alcohólicos crónicos y en caquexia. La enfermedad
hepática crónica estable, no es una
contraindicación.
Interacciones
A veces el diflunisal incrementa los niveles
de paracetamol, mientras que los anticonceptivos
orales incrementan su eliminación
renal. Las drogas inductoras enzimáticas
hepáticas pueden disminuir el riesgo de tox icidad
por el paracetamol.
La administración de AZT con paracetamol
produce una inhibición de la glucuronoconjugación
llevando a una potenciación de la
tox icidad hepática de cada droga individual.
Usos Terapéuticos paracetamol
El paracetamol es un sustituto de la aspirina
en las indicaciones como analgésico o antipirético,
o cuando la prolongación del tiempo
de sangría que produce la aspirina sería una
desventaja.
DERIVADOS DE LA PIRAZOLONA:
DIPIRONA
La aminopirina e incluso la dipirona o metamizol
se han retirado del mercado en numerosos
países, debido al riesgo de agranuloc itosis
y anemia aplástica que presentan estos
agentes.
La dipirona es un analgésico con amplia
experiencia de utilización en nuestro país.
Ejerce potente efecto analgésico en dolor
agudo, traumático o de otro origen. El perfil
de seguridad de la dipirona es diferente al de
otros AINEs. Sus principales problemas son
la agranulocitosis y la anafilaxia aguda. La
incidencia de agranulocitosis por cualquier
causa es de aproximadamente 4,7 por millón
de habitantes por año y el 0,8 por millón de
habitantes por año sería por dipirona, (un
caso cada 3000 usuarios). Se calcula que en
todo el mundo pueden producirse 7000 casos
por año de agranulocitosis.
La anafilaxia aguda grave por dipirona, shock
anafiláctico o broncoespasmo grave, tiene
una incidencia de aproximadamente 1 cada
5000 usuarios.
El riesgo de hemorragia disgestiva aguda por
dipirona es bajo.
El cuadro clínico de agranulocitosis comienza
con fiebre y escalofrios. Si el paciente no
muere por una infección y se suspende rápidamente
la dipirona, el cuadro hematológico
se revierte en aproximadamente una semana,
pero el paciente queda sensibilizado.
Farmacocinética: La dipirona es una prodroga,
se hidroliza en el tracto GI a 4-
metilaminoantipirina (4-MAA) su metabolito
activo, es metabolizado en el hígado a un
segundo metabolito activo 4-aminoantipirina
(4-AA). Los metabolitos activos son eliminados
por orina dentro de las 3 a 5 horas.
La dipirona ha sido asociada con agranulocitosis,
anemia hemolítica, anemia aplástica
anemia, shock anafiláctico y severas reacciones
cutáneas. Otros efectos adversos
incluyen severo broncespasmo, hipotensión,
nauseas, vomitos, mareos, cefalea y diaforesis.
Aplicaciones clínicas: La dipirona es un
analgésico, antipirético y antiinflamatorio. Sin
127
embargo, no se recomienda como analgésico
por el riesgo de efectos adversos graves,
principalmente agranulocitosis. Su indicación
es solamente en el tratamiento de la fiebre
severa o fiebre grave no controlada por otras
mediadas. Debe administrarse por cortos
períodos de tiempo.
La dosis oral efectiva en pacientes con fi ebre
es de 0.5 a 1 gr 3-4 veces al día con un
máximo de dosis de 3 a 4 gramos diarios.(
Reynolds, 1994; Sadusk, 1965).
La dipirona no está indicada en el tratamiento
del dolor, no ofrece ventajas con otros analgésicos.
Se puede administrar por vía i.m., s.c. o i.v.
en aquellos pacientes que no toleran la vía
oral. Las dosis de 0.5 a 1 g.
En niños se han usado 20 mg/k 4 veces al
día cuando la fiebre pone en riesgo la vida del
niño, otros autores recomiendan 10 a 12 mg
/kg 3-4 veces al día.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad. Historia
de discrasias o presencia de depresión
medular.
Se debe tener precaución en pacientes con
anemia, asma, insuficiencia hepática o renal,
hipertensión o insuficiencia cardíaca, úlcera
péptica, porfiria.
Dipirona fue retirada de USA en el año 1979
debido a su toxicidad.
Interacciones:
El uso conjunto con clorpromazina puede
producir severa hipotermia.
INDOMETACINA
La indometacina es un potente analgésico,
antipirético y antiinflamatorio no esteroide, su
toxicidad limita muchas veces sus indicaciones
en tratamientos crónicos.
La indometacina por vía oral produce actividad
antiinflamatoria dentro de los 30 minutos
de su ingestión y los picos plasmáticos
máximos ocurren en 3-4 horas. Se une en
un 90% a proteínas plasmáticas, se metaboliza
por O-demetilacion y N-deacilacion a
compuestos inactivos. La vía más importante
es la demetilacion, realizada por el sistema
enzimático microsomal, luego la deacilacion
extramicrosomal y por último glucuronoconjugación,
aproximadamente el 10 % de la
droga es eliminada sin cambios en la orina.
Aproximadamente el 21% - 42% se elimina
por heces.
Se excreta por la leche materna y no se
recomienda en madres que amamantan. Se
han comunicado casos de convulsiones generalizadas
en lactantes cuyas madres recibieron
indom etacina para analgesia.
Se utiliza para el tratamiento del dolor o inflamación
moderados a severos: artritis reumatoidea,
espondilitis anquilosante, osteoartritis,
ataques agudos de gota. La indometacina
por vía i.v. suele utilizarse como una
alternativa de la cirugía para producir el cierre
ductus arteriosus, dentro de los 10 días del
nacimiento.
Indometacina tópica
La indometacina aplicada tópicamente fue
efectiva y redujo el diámetro de la articulación
interfalangeal en 20 pacientes con artritis
reumatoidea. Los pacientes recibi eron indometacina
gel 100 mg/día en 3 aplicaciones o
spray 100 mg/día (2.5 ml/día) en 3 aplicaciones
por una semana, y luego se entrecruzaron
por una semana. Se encontró disconfort
local en 1 paciente de cada grupo.
(Reginster et al, 1990).
Pacientes geriátricos
Somerville et al (1986) hallaron una fuerte
asociación entre AINEs utilizados en personas
mayores de 60 años y hemorragias digestivas
en un estudio caso-control con 406
pacientes hospitalizados por hemorragia
digestiva por 2 años. Las drogas más comúnmente
utilizadas fueron INDOMETACINA,
PIROXICAM, NAPROXENO e IBUPROFENO.
Se sugiere que las dosis de indometacina
deben reducirse en un 25 % en pacientes
geriátricos, debido a que los estudios
demuestran una disminución en el clearance
y un incremento de la vida media de indometacina
en personas de edad.
Cierre del ductus
La dosis para el cierre del ductus depende de
la edad del infante. Un esquema es administrar
dosis de 0.3 mg/kg/día 2 días. Controlar
la función renal cada 12-24 horas y la
función plaquetaria. Se puede administrar por
128
vía nasogástrica o i.v., se debe evitar esta
última vía si hay oliguria o anuria.
Si el ductus es cerrado o significativamente
reducido a las 48 horas después de la primer
dosis no son necesarias dosis adicionales.
Si el ductus se reabre se pueden dar 2 o 3
dosis como en se indica en el cuadro anterior.
Si el infante no responde puede ser necesaria
la cirugía.
Si el peso es más de un kg la dosis es de
0.2 mg/kg cada 12 hs. 3 dosis. Si el peso es
menor de 1 kg administrar 0.1 mg/kg cada 12
horas 6 dosis. La tasa de infusión debe ser
de 20 minutos o más para evitar efectos adversos
sobre todo la disminución del flujo
sanguíneo cerebral.
En la enfermedad de membrana hialina se
ha comunicado la eficacia de la indometacina
en una sola dosis i.v. de 0.2 mg/kg para prevenir
los síntomas de ductus arterioso permeable
en infantes prematuros.
La iondometacina se utiliza en una enfermedad
rara llamada síndrome de Barther que
cursa con hiperreninemia, hiperaldosteronismo,
hipokalemia, alcalosis hipocloremica,
hiperplasia de las células juxtaglomerulares y
normotensión. Se ha notado marcada mejoría
clínica en estos pacientes con 100
mg/día de indometacina y suplementos de
potasio. Varios autores han propuesto que
existe una sobre producción de prostaglandinas
renales. Aunque existiría un mal manejo
del cloro que llevaría a esta situación.
La indometacina está contraindicada en
pacientes hipersensibles a la droga, que
hayan tenido ataques asmáticos, urticaria o
rinitis precipitados por aspirina u otros AINE.
Los supositorios de indometacina están contraindicados
en pacientes con proctitis o
sangrado rectal reciente.
Efectos adversos
Un porcentaje elevado de pacientes (35-50%)
que reciben indometacina en dosis habituales
experimentan efectos indeseables y
aproximadamente el 20% debe suspender su
utilización.
Los efectos más frecuentes so tras tornos de
la coagulación, cefalea, úlcera gástrica, sangrado
gastrointestinal y nefrotoxicidad.
Puede agravar trastornos psiquiátricos, epilepsia
y parkinsonismo. Puede enmascarar
signos y síntomas de infección. La indometacina
puede causar cefalea.
Se han comunicado casos de pacientes que
desarrollaron púrpura no trombocitopénica.
Enfermedad febril con leucopenia ( 2700
/mm3 ) . También puede producir trastornos
de la coagulación con petequias y equimosis.
La indometacina puede causar vasoconstricción
coronaria por bloqueo de la síntesis de
prostaglandinas que son importantes regul adoras
del flujo sanguíneo coronario. Puede
producir neuropatías con debilidad y parestesias
en las manos y pies. Se han reportado
casos de delusiones paranoides en pacientes
tratados con dosis altas en artritis reum atoidea.
También fueron descriptos síntomas
de ansiedad y desorientación.
Puede producir trastornos hepáticos incluso
hepatitis colestásica. Puede producir nefrotoxicidad
como otros AINEs.
Puede producir visión borros a. Se han comunicado
casos de depósitos corneales y di sminución
de la sensibilidad retinal, estos
cambios son reversibles al suspender la indometacina.
Embarazo: la indometacina estuvo indicada
para producir prolongación del parto en
amenza de parto prematuro, ya que es potente
inhibidor de las prostaglandinas que
intervienen en el trabajo de parto, pero puede
producir cierre temprano del ductus en el feto
e hipertensión pulmonar del recién nacido.
Se debe tener precaución en el embarazo ya
que se han comunicado casos de niños nacidos
con disfunción cardiovascular y respiratorios,
hipertensión pulmonar peristente,
hipertensión, cianosis, taquipnea, también se
ha comunicado insuficiencia cardíaca y cierre
temprano del ductus. También puede
producir retraso en el crecimiento intrauterino.
La mayoría de los efectos adversos de la
indometacina son dosis dependientes.
Debido a la gran frecuencia de efectos adversos
la indometacina no se debe indicar para
tratamientos crónico, no se usa como antipirético
en forma rutinaria, pero ha sido útil en
el tratamiento de la fiebre en al enfermedad
de Hodkin, cuando es refractaria a otros
agentes.
IBUPROFENO
El ibuprofeno es el prototipo de los derivados
del ácido propiónico, se absorbe rápìdo por
129
vía gastrointestinal, alcanzando picos máx imos
en 1-2 hs. El alimento afecta poco la
biodisponibilidad de este agente. Se enlaza a
proteínas plasmáticas en un 99%, por lo que
puede interaccionar con drogas que tienen
alta afinidad por estas proteínas. Se metaboliza
en el hígado, los metabolitos se excretan
por orina (cerca del 1% de droga libre).
Se administra cada 6-8 horas.
Efectos colaterales: los efectos colaterales
primarios son gastrointestinales (nausea,
dolor epigastrico precordialgia). Otros efectos
colaterales incluyen discrasias sanguineas,
mareos, cefaleas, meningitis aséptica,
edema, sangrado GI, nefrotoxicidad, reacciones
de piel y ambliopía tóxica.
Usos clínicos: se utiliza en el manejo de la
artritis reumatoidea, osteoartritis, dismenorrea
primaria y síndromes dolorosos moderados.
Los pacientes que no responden a ibuprofeno
pueden responder a otros AINEs.
Dosis: en artritis reumatoidea la dosis usual
es de 1200 a 3200 mg/día, en dolor moderado
400 mg cada 4 a 6 hs, en dismenorrea
primaria 400 mg cada 4 horas. La dosis
máxima es de 3200 mg/día .
Dosis pediátrica: 20 mg/kg/día en dosis
divididas, no exceder los 500 mg/día en chicos
con menos de 30 kg.
En chicos con fiebre de 6 meses a 12 años
es de 5 mg/kg si la temperatura es menor a
38..5 ºC o 10 mg/kg si la temperatura es
mayor. La dosis diaria máxima es de 40
mg/kg.
PIROXICAM
Este agente parece ser semejante a aspirina
y al naproxeno en sus acciones. La
única ventaja es su vida media larga. Es un
agente útil para el tratamiento de la artritis
reumatoidea, pero sus efectos colaterales
que son frecuentes, muchas veces obligan a
la suspensión del tratamiento.
KETOROLAC
El ketorolac es un potente analgésico, antipirético
y antiinflamatorio no esteroide, (AINEs)
comparable a los opiáceos, aparentemente
sin mayores efectos adversos que otros AINEs.
Sin embargo, recientemente, la secretaría
de Salud de Alemania informó al fabricante
de Ketorolac la intención de revocar la
autorización para su producción y venta,
debido a comunicaciones de efectos adversos
serios, como insuficiencia renal
aguda en pacientes tratados postoperatoriamente,
úlceras, hemorragias digestivas,
perforación gástrica y duodenal. y
reacciones de hipersensibilidad. El fabricante
aunque no estuvo de acuerdo con esta opinión,
discontinuó la fabricación del producto
en Alemania, lo que llama poderosamente la
atención.
El Comité de Medicamentos de la Comunidad
Económica Europea en 1993, ha propuesto
que la forma inyectable (i.m. o i.v.)
debe ser revisada precisando las indicaciones,
contraindicaciones y dosis máxima. Su
indicación debe hacerse por muy corto período
de tiempo (2 días) en su administración
i.m. o i.v. en el dolor postoperatorio moderado
o severo.
A su vez contraindicó su utilización en: Asma,
hipovolemia, deshidratación, antecedentes
de úlcera péptica o trastornos de la coagulación,
hipersensibilidad a los AINEs, en
pacientes con pólipos nasales, antecedentes
de angioedema, broncoespasmos, tratamiento
con litio, embarazo, lactancia, insuficiencia
renal moderada o severa, pérdida de sangre
en el tracto gastrointestinal , antecedentes
de ACV, diátesis hemorrágicas, riesgo de
hemorragia postoperatoria, administración de
anticoagulantes.
No debe usarse junto con otros AINEs, con
terapia anticoagulante (heparina, anticoagulantes
orales), ni con la pentoxifilina o el
probenecid, tampoco en menores de 12
años.
La dosis inicial (i.v./i.m.) debe ser de 10 mg
seguida de 10-30 mg cada 4-6 hs, según
necesidad. Dosis diaria máxima en adultos:
90 mg, 60 mg en ancianos.
La duración máxima del tratamiento parenteral:
(i.m./i.v.): dos días. En caso de ser
transferido el tratamiento a la vía oral el límite
máximo de 90 y 60 mg debe ser respetado y
no debe administrarse crónicamente.
Medidas adoptadas en relación al Ketorolac
en la Argentina
En 1993 la Administración Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnología
130
médica (ANMAT) recibió notificaciones de
eventos adversos asociados al ketorolac:
Se había notificado un caso de ataxia por
Ketorolac, y otro por Diclofenac en pacientes
pediátricos. Se debe destacar que la seguridad
y eficacia del Ketorolac y el Diclofenac,
no han sido aún probadas en la población
pediátrica, por lo que se recomienda a médicos
y odontólogos no prescribir Ketorolac a
dichos pacientes.
Ese mismo año se realizó un cambio de
prospecto, por parte de todos los laboratorios
que comercializan el agente.
El Ketorolac constituye un ejemplo de las
medidas de Regulación y Control susceptibles
de ser implementadas con el acuerdo
oficial y privado valorando el beneficio/riesgo
de una medicación.
Prospecto Ketorolac
Acción Terapéutica: Analgésico del grupo
de los antiinflamatorios no esteroides (AINE).
Indicación: Por vía oral: tratamiento a corto
plazo del dolor agudo de moderado a grave.
Por vía parenteral: tratamiento a corto plazo
del dolor pos-operatorio agudo de moderado
a grave.
El Ketorolac no está indicado para el tratamiento
de dolores crónicos.
Posología: La dosis diaria se adecuará a la
intensidad del dolor aceptándose dosis di aria
máxima 90 mg.
Comprimidos: Dosis inicial 10 mg. Dosis de
mantenimiento de 10 a 20 mg. cada 6 horas,
no debiendo exceder la duración del tratamiento
los 5 días. Tratamientos más prolongados
han sido asociados con un aumentos
de la incidencia de efectos adversos graves.
Ampollas: uso por vía intramuscular o
endovenosa: Dosis inicial: 10 mg. Dosis
subsiguientes: 10 a 30 mg. cada 8 horas.
Duración máxima del tratamiento: 2 días. En
los pacientes que han recibidos el Ketorolac
inyectable y que sean transferidos a comprimidos
de 10 ó 20 mg., la dosis diaria combinada
no deberá exceder los 90 mg.
Uso por venoclisis: Se aconseja administrar
Ketorolac por vía venoclisis utilizando una
dilución de 60 mg. en 500 ml. de solución
fisiológica o dextrosa al 5%. La dosis inicial
deberá ser de 10 mg. (equivalente a 83,33
ml. de la solución), respetando las dosis
diarias máximas especificadas anteriormente.
Reacción adversas: Los efectos adversos,
en general, son más frecuentes con el uso
prolongado y en altas dosis.
Trastornos gastrointestinales, náuseas, di spepsia,
epigastralgia, constipación, diarrea,
flatulencia, vómitos, estom atitis.
Otros: edema, hipertensión, rash, prurito,
somnolencia, mareos, cefalea, sudoración.
Se han observado con una frecuencia menor
al 1% los siguientes efectos adversos: anafilaxia,
broncoespasmo, edema laríngeo,
edema lingual, hipotensión, enrojecimiento
facial, aumento de peso y fiebre. También
han sido observados cuadros tales como:
urticaria, derm atitis exfoliativa, Síndrome de
Lyell y de Steven Johnson.
Otros efectos adversos graves con riesgo de
mortalidad son: hemorragia gastrointestinal,
trombocitopenia, hemorragia de la herida
post-operatoria, convulsiones, insuficiencia
renal aguda.
Precauciones y advertencias: En pacientes
con insuficiencia renal, con creatinina
plasmática de 1,2 a 5 mg., se deberá disminuir
la dosis diaria a la mitad, y con valores
superiores a 5 mg. se contraindica el uso de
Ketorolac. debe vigilarse atentamente la diuresis
y la función renal en pacientes con
insuficiencia cardíaca, cirrosis o nefropatías,
así como en aquellos sometidos a intervenciones
de cirugía mayor que pudieran haber
presentado hipovolemia. No se recomienda
su uso como soporte de la anestesia ya que
inhibe la agregación plaquetaria, prolonga el
tiempo de sangría y no tiene efecto sedante.
No se aconseja su uso en la analgesia obstétrica,
ya que por su efecto inhibidor de
síntesis de prostaglandinas, puede modificar
las contracciones uterinas y la circulación
fetal. Se debe tener especial precaución con
el uso de Ketorolac pre o intra-operatorio, ya
que puede producir hematomas y sangrado
de las heridas quirúrgicas.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al
Ketorolac. Embarazo, parto y lactancia. Menores
de 16 años de edad. Mayores de 65
años de edad. Insuficiencia hepática severa
131
y/o insuficiencia renal moderada o severa.
Ulcera gastroduodenal en evolución o con
antecedentes de úlcera o de hemorragia
digestiva. Pacientes con hemorragias gastrointestinales
o cerebrovasculares sospechadas
o confirmadas; de aquellos con diátesis
hemorrágicas y con hipovolemia o deshidratación
aguda. Asma. Pacientes con
antecedentes de alergia a otros antiinflamatorios
no esteroides, y en particular en aquellos
a quienes la aspirina u otros inhibidores de la
síntesis de prostaglandina induzcan reacciones
de tipo alérgico; como así también en
aquellos que presenten síndrome completo o
parcial de pólipos nasales, angioedema y
broncoespasmo.
Interacciones: No administrar conjuntamente
con otros antiinflamatorios no esteroides,
anticoagulantes. Pentoxifilina. Sales de Litio.
Probenecid. Metotrexato.
Advertencia: El MEDICO DEBE EVALUAR CUIDADOSAMENTE
LOS RIESGOS POTENCIALES
Y LOS BENEFICIOS DEL USO DE KETOROLAC
ORAL A LARGO PLAZO (MAS DE 5 DÍAS). LOS
PACIENTES DEBEN SER INSTRUIDOS CON
RESPECTO A LA APARICIÓN DE SIGNOS RELACIONADOS
CON EFECTOS ADVERSOS
GASTROINTESTINALES SERIOS, Y DEBEN
SER CONTROLADOS MAS CELOSAMENTE
QUE SI SE USARAN OTROS AINEs.
En conclusión: como se trata de un agente
AINE de elevada potencia analgésica, creemos
debe aconsejarse su utilización solo en
las siguientes condiciones (hasta que se
clarifique la verdadera importancia de sus
efectos adversos)
· Solo debe indicarse en dolores intensos
agudos, no crónicos.
· En el postoperatorio solo debe indicarse
si los pacientes tienen una función
renal normal y si no hay alteraciones
de la hemodinamia renal.
· Aún en estos casos debe monitorearse
la función renal y evaluar la hemodinamia
renal.
· Debe administrarse por cortos períodos
de tiempo (no más de 5 días)
· El Ketorolac debe ser una droga de reserva,
de uso limitado y estricto control.
Los datos disponibles sobre su seguridad
indican que probablemente tiene un margen
terapéutico más estrecho que otros fármacos
analgésicos antipiréticos y antiinflamatorios
no esteroides.
Análisis cronológico de
los antecedente del Ketorolac
PAÍS MEDIDA ADOPTADA FECHA
España Cambio de prospecto.
Mantener la labor de
Farmacovigilancia.
Marzo
de 1993
Canadá
Recomendación de los
médicos sobre los efectos
adve rsos del Ketorolac
Mayo de
1993
Alemania
Intención de revocar la
autorización para la comercialización
del Ketorolac
para uso parenteral
Junio de
1993
Alemania
El laboratorio Syntex decide
retirar de la comercialización
el Ketorolac en
Alemania
junio de
1993
Organización
Mundial
de la
Salud
(OMS)
La OMS procede el alerta
N° 34 sobre lo sucedido
en Alemania con el Ketorolac
Junio de
1993
Inglaterra
Cambio de prospecto Junio de
1993
Argentina
Cambio de prospecto.
Mantener labor de Fa rmacovigilancia
Julio de
1993
Comunidad
Económica
Europea
(CEE)
Cambio de prospecto Diciembre
de
1993
NABUMETONA
NABUMETONA Se trata de una prodroga
que se absorbe en el tubo digestivo y
en el hígado es rápidamente transformado
en un metabolito activo que tiene
una vida media plasmática de 12 a 36
horas y se excreta por orina. Aunque la
nabumetona es un inhibidor débil de la
síntesis de prostaglandinas , el metabolito
activo tiene una estructura relacio132
nada con el naproxeno y es un potente
inhibidor. Algunos estudios experimentales
indican que inhibe la isoenzima de
la cicloxigenasa relacionada con la respuesta
inflamatoria (cicloxigenasa 2),
pero que casi por el contrario, no inhibe
la isoenzima que interviene en la síntesis
de prostaglandinas citoprotectoras
(cicloxigenasa 1) . A partir de esta observación
se ha sugerido que podría ser
un AINE con menor toxicidad gastrointestinal.
Sin embargo este posible espectro
diferenciado de toxicidad no se
ha confirmado en la práctica.
En la base de datos del Centro Español
de Farmacovigilancia hay 91 notificaciones
de sospechas de reacciones adversas
a nabumetona. El perfil de reacciones
es semejante al del naproxeno,
incluso en la proporción de reacciones
digestivas. Las sospechas de reacciones
digestivas notificadas para nabumetona
incluyen dolor abdominal (26 reacciones),
diarrea (6), hemorragia digestiva
alta (5), naúseas (5), vómitos (5) y
flatulencia (3). Aparet del dolor abdominal,
las reacciones más notificadas para
nabumetona son cefale (9) , areupciones
cutáneas leves (8) y urticaria (8).
De las 8 reacciones cardiovasculares 3
fueron edemas generalizados.
Seis notificaciones describen reacciones
graves que pusieron en peligro la
vida el enfermo. Se trata de 2 hemorragias
digestivas altas (en una de ellas el
enfermo estaba tomando conjutamente
ácido acetil salicílico), 2 perforaciones
gástricas notificadas al centro, una pancreatitis
y una anemia hemolítica (en un
paciente que tambén recibía piroxicam).
No se puede descartar, ni confirmar,
que debido a su acción aparentemente
más efectiva sobre la cicloxigenasa 2, la
nabumetona produzca menos efectos
adversos gastrointestinales que otros
AINEs. Es posible que este perfil farmacológico,
si tiene repercusiones clínicas,
de lugar a reacciones adversas antes
no descriptas. Por lo que hay que estar
atentos a la aparición de cualquier signo
o síntoma atípico en pacientes tratados
con anbumetona y notificarlo.
KETOROLAC
El ketorolac es un AINE que ha sido
promovido como analgésico, para el
tratamiento de dolor postoperatorio neoplásico,
postraumático y musculoesquelético.
Hace pocos meses fueron descriptas
las sospechas de reacciones
adversas graves a ketorolac. Hasta ahora
el Centro Español de Farmacovigilancia
ha recibido 244 notificaciones
que describen 441 reacciones. Las reacciones
más notificadas han sido
hemorragias digestivas altas (69 reacciones,
15,6%), dolor abdominal 49
(11,1%) y erupciones cutáneas leves 20
(4,5%) Doce de las 244 notificaciones
frecuentes al ketorolac (4,9%) describen
reacciones mortales: hemorragias digestivas
altas (8 notificaciones de las
que en 2 el paciente también tomaba
otro AINE), shock anafiláctico (2), insuficiencia
renal aguda (1) y necrosis hepática
(1, también tomaba diflunisal).

No hay comentarios:

Publicar un comentario en la entrada